Da forbryderen Lester undslipper fra fængslet, stikker eks-kæresten Shelly af sammen med sin lille søn. FBI agenten Malcolm Turner har mistanke om, at Shelly ved, hvor pengene fra Lesters kup befinder sig. I håb om at Shelly vil opsøge sin bedstemor, iværksætter FBI en overvågning af denne "Big Momma's" hus. Problemet er bare, at hun rejser væk på ubetemt tid. Malcolm, som desuden er mester i forklædninger, må derfor træde i karakter som den korpulente sydstats bedstemor...
