En række af verdens mest kendte videnskabsmænd er forsvundet, og da Chronicle-reporteren Polly Perkins efterforsker sagen, kommer hun på sporet af den gale videnskabsmand Dr. Totenkopf, der har planer om udslette hele verden. Hun allierer sig med New York berømte flyverhelt Sky Captain for at stoppe planerne og redde verden.
