Halo: Nightfall utspelar sig mellan händelserna i Halo 4 och Halo 5: Guardians, och berättar historien om den legendariske människojägaren Jameson Locke (Mike Colter) och hans team när de hamnar i en fruktansvärd biologisk attack medan de undersöker terroristaktivitet på den avlägsna kolonin på planeten Sedra. Under ledning av Locke, tvingas agenter från Office of Naval Intelligence (ONI) samordna med en befälhavare från Sedra med en anmärkningsvärd bakgrund och djupt rotad misstro gentemot ONI. Under handlingens lopp, dras de till en forntida, helvetisk artefakt, där de måste slåss för sina liv. De börjar ifrågasätta allting och slutligen måste de välja mellan sin lojalitet eller sina liv. Agent Locke är en ny karaktär i Halo-universumet och har en huvudroll i Halo 5: Guardians.
