De vampiernatie heeft een duister plan bedacht om Blade te laten opdraaien voor een reeks brutale moorden. Om zichzelf te redden, moet Blade zijn krachten bundelen met een groep menselijke vampierjagers, de 'Nightstalkers'. Abigail, de dochter van zijn mentor Whistler en Hannibal King, een van de 'Nightstalkers', staan Blade bij in de ultieme strijd tegen de vampieren.
