Symboloog Robert Langdon wordt na de dood van de Paus door het Vaticaan ontboden omdat de Illuminati, een doodgewaande, mysterieuze sekte, ergens in Rome een bom hebben geplaatst. Ze willen het conclaaf verstoren en hebben de vier preferiti, de kardinalen die kans maken om tot paus te worden verkozen, gegijzeld. Elk uur zal één van hen sterven. Samen met Vittoria Vetra, de collega van een vermoorde wetenschapper, volgt Langdon een eeuwenoud spoor dwars door Rome om de daders te pakken...
