Questa seconda stagione vede il Direttore Phil Coulson (interpretato, ancora una volta, da Clark Gregg) doversi confrontare con numerose problematiche e nemici. Inizialmente, le sue incisioni in seguito al Progetto T.A.H.I.T.I. lo porteranno a scontrarsi con l'HYDRA, capeggiata dal Dr. Whitehall, e alla scoperta di una razza di persone con poteri denominata 'Inumani'. Di queste ne faranno parte Raina, che si tramuterà in un 'mostro' capace di vedere brandelli di futuro, e Skye alias Daisy Johnson, in grado di creare scosse di terremoto. Skye si ritroverà, suo malgrado, tra due fuochi incrociati: la divisione dello S.H.I.E.L.D. guidata da Gonzales, che vuole catturarla, e il gruppo degli Inumani, guidati dalla sua vera mamma. La guerra, ovviamente, è inevitabile e porta a numerosi cambiamenti all'interno del team di Coulson.
