Az ötödik évadot 2008. szeptember 16. és 2009. május 11. között vetítette a Fox Broadcasting Company. Hazánkban a TV2 sugározta 2009. március 18. és 2010. március 3. között. Az évadot az AXN ismételte először. Az évad legfontosabb szála House széthullása. Hallucinálni kezd a Vicodintól - ilyenkor a halott Amberrel beszélget vagy Cuddyval szeretkezik - s ezáltal igencsak aktuálissá válik gyógyszerfüggésének kezelése, ami az évadzáró epizódban veszi kezdetét. Wilson nehezen küzd meg a gyásszal, Kutner meghal (megformálója, Kal Penn a Fehér Házban kapott munkát, ezért kiszállt a sorozatból, 13 a Huntington-kórral kínlódik, Cuddy gyermeket fogad örökbe, míg Cameron és Chase végre összeházasodnak.
