La primera temporada empezó emitirse en EE. UU. el 11 de octubre de 2006, y se compone de 21 episodios. El final de la tempoorada se emitió 26 de abril de 2007. Jack Donaghy, el jefe de la Televisión de la Costa Este y programa de microondas en General Electrics (GE), es transferido a trabajar desde al edificio principal de la NBC, Rockefeller Plaza, y retoca el programa de televisión de sketchs cómico The Girlie Show. Tanto el equipo como el reparto del programa está molesto por esto; especialmente la jefa de guionistas Liz Lemon y su actriz principal Jenna Maroney. Jack Donnaghy procede a irrumpir en The Girlie Show, forzando a Liz a contratar a una estrella de bajo presupuesto Tracy Jordan. Este, de nuevo, se gana la desconfianza del equipo y reparto de The Girlie Show cuando cambia el nombre a TGS with Tracy Jordan — o simplemente TGS. Mientras la temporada va progresando, los episodios hablan menos de TGS y más acerca de cómo los personajes viven su vida y sus trabajos — específicamente la protagonista, Liz Lemon, pero otros personajes también son explorados. Los episodios también se vuelven menos auto referentes y varias historias más amplias se desarrollan en la mitad de la segunda temporada. Por ejemplo, la primera historia importante se desarrolla a través de la relación de Liz con Dean Winters, el «Rey de los buscas». Otra historia incluye: a Jenna promocionando su película The Rural Juror; a Tracy huyendo de los Black Crusaders, historia que quedó «abierta», hasta la subastadora de Christie's llamada Pheobe — Emily Mortimer; y otra relación de Liz con Floyd — Jason Sudeikis.
